Всего за несколько лет (334-330 гг. до Р.Х.) огромная Персидская империя пала под ударами армии Александра Македонского. На завоеванных Александром территориях возникла новая эллинистическая и мидийско-персидская аристократия. Полностью завершить строительство своей империи, Александр Македонский не успел. Когда в 323 году до Р.Х. величайший полководец умер, его военачальники растащили империю на куски. Кассандр стал царем Македонии, Птолемей — Египта, Лисимах — Фракии, Антигон — Анатолии, а Селевк — Ирана.

Таким образом, Селевку досталась прежняя империя Ахеминидов, правда, несколько обкусанная по краям. Сам Селевк и основанная им династия Селевкидов предпринимали попытки возродить распавшуюся империю Александра. Возникшие в результате этого политические и военные проблемы достигли своего апогея в 197 г. до Р.Х., когда Рим силами двух легионов разбил в Фессалии при Киноскефалах фалангу основного союзника Селевкидов Филиппа V Македонского. Когда царь Селевкии Антиох III попытался защитить свои интересы в Ионии и Фракии, римский сенат в 192 году объявил войну и ему, полагая, что Антиох III стремиться занять плацдарм для предстоящего вторжения в Европу. Римляне быстро разбили экспедиционную армию Антиоха, затем переправились в Малую Азию и нанесли Селевкидам еще одно поражение — под Магнесией в Лидии, в 190 г. до Р.Х.

В результате еще недавно находившаяся в зените своего могущества империя Селевкидов значительно ослабла. Это позволило парфянам, обитавшим на востоке Ирана, заявить о себе. Правил парфянами скифский клан парное. Под их правлением парфяне стали военной аристократией Ирана, их влияние распространилось и за границы государства. Оседлые племена юга Ирана никогда не признавали северных кочевников, хотя и платили дань парфянам-аршакидам. Эллинистические государства на Ближнем Востоке также не признавали парфян и были постоянными союзниками Селевкидов, а позднее Рима. Поэтому парфяне пользовались поддержкой иранских кочевых племен, обитавших в прикаспийских степях.

Китайская военная активность, а также военное влияние среди кочевых племен сыграли заметную роль в процессе размывания северо-восточной границы Ирана. Между Китаем и Ираном шла оживленная торговля. Торговые пути шли по степям и пустыням, расстилавшимся между Ираном и Китаем. В Парфянскую империю Китай направил посольство, целью которого был обмен китайского шелка и золота на ферганских коней и другую местную продукцию. Именно из Парфии китайский шелк в I в. до Р.Х. попал в греко-романский мир. Таким образом, Парфия стала посредником на Великом шелковом пути. Этот путь начинался в Китае, проходил мимо подножья Тянь-Шаня, затем шел через Туркестан в Кашгар, далее шел по краю пустыни Такламакан, пересекал Памир, проходил через Фергану и достигал Парфии. В 224 г. контроль над Великим шелковым путем захватили Сасаниды, которые сохраняли монополию на торговлю шелком вплоть до VI в. от Р.Х., когда в 552 г. в Константинополь контрабандой удалось завести немного яиц китайского шелкопряда (Bombyx mori). Так монополия была разрушена, а в Европе появился свой шелк.